La Casa di Orfeo è una domus della Regio VI il cui impianto risale all'età repubblicana. L'edificio fu modificato e ridecorato più volte nel corso della propria storia, fino agli ultimi decenni precedenti l'eruzione del 79 d.C.
Dall'ingresso si accedeva all'atrio con impluvio, intorno al quale erano distribuiti cubicoli e altri ambienti domestici. In asse con l'ingresso si trovava il tablino, che metteva in comunicazione l'atrio con il peristilio posteriore.
La casa deve il proprio nome alla grande raffigurazione di Orfeo dipinta sulla parete occidentale del peristilio. Il mitico poeta e musicista era rappresentato mentre incantava con la propria musica gli animali riuniti intorno a lui, secondo un soggetto molto diffuso nell'arte antica.
Pavimenti e pitture appartengono a differenti fasi decorative. Alcuni ambienti conservano pavimenti in cementizio risalenti alle fasi più antiche, mentre altri furono rinnovati con mosaici e decorazioni pittoriche di III e IV Stile.
Nell'ultima fase della casa furono effettuate anche trasformazioni strutturali nel settore meridionale del peristilio, testimonianza di un edificio ancora pienamente utilizzato e modificato poco prima della distruzione della città.